目前，对于泛冠状病毒疫苗的研发基本都处于临床前和临床阶段。就像至今没有研制出通用流感疫苗一样，泛冠状病毒疫苗的研发困难重重，距离上市还有相当长的一段路要走。
◎本报记者 陈 曦
新冠肺炎疫情暴发以来，新冠病毒（SARS-CoV-2）已经与人类共存3年多了。这期间，新冠疫苗成为人类保护自身健康的有力武器。目前已经上市的新冠疫苗有灭活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗和重组亚单位疫苗。
不过狡猾的新冠病毒也在和我们进行着“军备竞赛”，通过不停地变异来逃避疫苗以及自然感染诱导的自然免疫力。近日，《自然综述药物研发》发文表示公共卫生研究人员正在探索应对新冠病毒的长期威胁的路径，并以流感疫苗为模型，试图研发一种冠状病毒通用疫苗——泛冠状病毒疫苗，最终实现每年注射一次即可应对新冠病毒的未来变种，为人类提供持久保护，助力终结新冠流行。
现有研发路径很难让疫苗做到“广泛保护”
虽然“泛冠状病毒疫苗”一词频频出现在对在研疫苗的各类报道中，但它的具体含义并不明确。天津大学生命科学学院教授王涛认为，所谓的“泛疫苗”概念应该包括3个层面。第一，它是能抵抗新冠病毒各种突变株的进阶版疫苗。这类疫苗或许应该被称为泛SARS-CoV-2变异株疫苗。第二，泛冠状病毒疫苗应同时消除或减弱萨斯（SARS-CoV-1）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）以及新冠病毒（SARS-CoV-2）对人类的威胁。第三，对于那些本身就以更大包容性为设计目标的疫苗来说，泛冠状病毒疫苗应有能力保护被4种导致普通感冒的季节性冠状病毒威胁的易感人群。
流行病防范创新联盟（CEPI）项目负责人也给这种疫苗下了定义。他表示，针对交叉分支冠状病毒对人体保护的模糊定义引发了许多“痛苦的讨论”，他们最终选定了“广泛保护”以描述任何针对多种冠状病毒的疫苗，以及“变异株靶向”来描述下一代SARS-CoV-2疫苗。
新冠疫苗目前有灭活疫苗、mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗和重组蛋白亚单位疫苗四种主要路线。不过，通过这些路径来研发具有广泛保护能力的泛冠状病毒疫苗均存在困难。
“灭活疫苗就是把完整的新冠病毒杀死，再注入到体内，引发体内的免疫反应。”王涛说，按目前的标准，灭活疫苗需要病毒总蛋白每剂3—5微克。如果以灭活疫苗为“泛疫苗”线路，则需要同时把7种冠状病毒灭活后注入体内，每种病毒3—5微克，病毒总蛋白高达21—35微克，这可能会引起较强的不良反应；如果降低病毒蛋白含量，则可能无法诱导有效的保护性免疫反应，从而无法起到免疫防护的作用。
作为RNA病毒，新冠病毒非常多变，如果用mRNA疫苗或腺病毒载体疫苗研发“泛疫苗”，都将面临冠状病毒突变的难题，新的突变毒株会突破原有疫苗诱导的保护性免疫。
“这两种疫苗都是获得新冠病毒遗传信息——基因序列，这些遗传信息以脂质体递送（mRNA疫苗）或病毒载体递送（腺病毒载体）方式进入人体细胞，模拟病毒感染，在细胞内表达上述遗传信息相关的病毒抗原，诱导机体产生针对上述病毒遗传信息的细胞免疫和体液免疫，从而抑制病毒复制、清除感染。”王涛解释，而当新冠病毒换个“马甲”，免疫系统无法识别，免疫记忆细胞不能被及时激活，于是就会发生突破性感染。
寻找新研发路径使保护作用高效且持久
目前科研机构以及一些生物企业也在尝试一些新的技术路径，让疫苗对抗冠状病毒产生“泛”的作用。
比如GBP511的疫苗，采用马赛克法，利用镶嵌的方式进行疫苗设计，以呈现更多抗原，应对高变异度的病毒。它以三聚体的形式展示了60份刺突蛋白受体结合域（RBD），以诱导有效的免疫应答。
在此基础上，杜克大学又进一步发展了马赛克法，采用自组装的纳米颗粒技术，就是把多种冠状病毒刺突蛋白跟纳米颗粒混在一块，然后通过自组装，让病毒蛋白可以呈现在纳米颗粒的表面，这样纳米颗粒表面可能就含有多种冠状病毒的刺突蛋白，从而起到泛冠状病毒疫苗的作用。
对抗病毒，细胞免疫往往更为重要。因此有的科技公司通过自扩增的mRNA疫苗递送刺突蛋白以及T细胞表位（T细胞受体识别的抗原表位），同时产生体液免疫和细胞免疫，保护力更强且持续时间更长。
“载体疫苗也可以诱导细胞免疫，目前Casper正在与Immunity Bio密切合作，以开发包含新冠病毒刺突蛋白和核衣壳（N）蛋白的双抗原疫苗。”王涛解释，现有的新冠病毒腺病毒载体疫苗只递送刺突蛋白，而核衣壳蛋白是一种内部RNA结合蛋白，长期以来一直被视为T细胞反应的重要靶点。通过腺病毒载体递送刺突蛋白和核衣壳蛋白，一方面可通过刺突蛋白诱导体液免疫和细胞免疫，另一方面核衣壳蛋白可诱导细胞免疫，从而提供更广泛的保护。
自扩增mRNA疫苗和载体疫苗递送刺突蛋白与核衣壳蛋白这两种技术路径，都可同时诱导人体产生体液免疫和细胞免疫，使保护作用高效且持久。
冠状病毒疫苗变“泛”还有相当长一段路
目前，对于泛冠状病毒疫苗的研发基本都处于临床前和临床阶段。王涛认为，就像至今没有研制出通用流感疫苗一样，泛冠状病毒疫苗的研发困难重重，距离上市还有相当长的一段路要走。
“对于新冠病毒来说，由于刺突蛋白在不断变化中，原有的免疫保护作用对于突变后的新抗原会失效。”王涛说，因此必须找到稳定抗原，但是稳定抗原或者不是保护性抗原，或者免疫原性（能引起免疫应答的性能）较弱，不能诱导足以阻止病毒感染人体的保护性免疫反应。
此外，如何激活有效、持续性的细胞免疫，使得细胞免疫发挥作用，这也是一个难点。
“抗体是被动免疫制剂，可认为是疫苗的一种形式。筛选获得抗新冠病毒人源的抗体或动物来源纳米抗体，利用抗体亲和力成熟技术结合计算生物学，人工改造抗体以获得针对多种冠状病毒的结合和中和能力，也是目前研究的热点。”王涛表示。
“此外，效仿流感疫苗，每年由WTO通过分析全球的数据来预测并推荐下一季流感季节使用的流感病毒疫苗毒株。”王涛说，用现有的疫苗技术路径，以载体疫苗为例，理论上每年只需把流行变异毒株的mRNA片段装入载体就可起到免疫预防作用。但是以目前我们对冠状病毒的了解，以及技术手段，还无法准确预测冠状病毒的突变点位以及突变方向。
我国科学家也对泛冠状病毒疫苗的研发策略进行了积极的探索。
中国科学院微生物研究所高福院士和严景华研究员合作团队在2020年就以提前公开的形式在《细胞》上发表论文，提出了一种针对MERS-CoV、SARS-CoV-1以及SARS-CoV-2的通用疫苗设计策略。
此项研究开创性地构建MERS-CoV的二聚化RBD抗原，成功在小鼠模型中诱导产生高浓度的中和抗体，保护小鼠免受MERS-CoV感染，并进一步将这一疫苗设计策略推广到SARS-CoV-1、SARS-CoV-2的疫苗研发中，为冠状病毒疫苗的研发提供了新的思路。
2022年6月1日，清华大学医学院程功实验室与合作者在《信号转导与靶向治疗》杂志在线发表最新研究——一种针对新冠病毒奥密克戎突变流行株的“组装式”新型纳米颗粒疫苗。该疫苗将“纳米颗粒”及“Fc-RBD二聚体”两种增强免疫原性的策略有机融合，在免疫原性增强方面实现“1+1>2”的效果。这种纳米疫苗具有自由“组装式”的特点，可自由匹配相应疫苗关键抗原，尤其在应对快速突变的新冠病毒方面优势明显。这个策略也为开发更加广谱的多联多价新冠疫苗提供新的技术平台。
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